第二十九届中国国际医药(工业)展览会暨技术交流会
API China 2024第91届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会
展会调整时间:2024年10月16日-18日   展览地点:西安    展馆名称:西安国际会展中心

二代药物挑大梁

6月底,治疗癫痫病的创新药物——醋酸艾司利卡西平(Zebinix)首张全国处方在位于乐城先行区的四川大学华西乐城医院开出,该处方是该院首个特许新药项目,也是其首张处方,为国内癫痫患者提供新治疗选择。


癫痫是最常见的中枢神经系统疾病(CNS)之一,影响着全球5000多万人。由于血脑屏障阻碍、致病机制不明、缺乏有效疾病模型等原因,包括癫痫在内的CNS疾病新药研发困难重重,是药企尚未征服的高地。


6月,不少药企在研癫痫新药折戟:Marinus公司获批口服抗癫痫药物Ztalmy的静脉(IV)制剂ganaxolone治疗难治性癫痫持续状态(RSE)开展的试验失败;武田制药胆固醇24羟化酶(CH24H)抑制剂soticlestat治疗Lennox-Gastaut综合征(LGS)及Dravet综合征(DS)两种难治性癫痫综合征的Ⅲ期试验均未达主要终点……


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二代药物挑大梁
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癫痫发病率呈双峰分布,婴儿和老年患者的发病风险最高。癫痫发作是一种短暂的行为变化,可能是由大脑中异常过度或同步的神经元活动引起的客观或主观症状(比如意识丧失、僵硬、抽搐、从腹部到胸部的感觉等)。其中,LGS和DS是发病于儿童早期的癫痫综合征,会造成癫痫相关的严重认知和发育障碍,存在巨大的未满足的临床需求。


根据市场调研机构Spherical Insights & Consulting公司发布的一份研究报告显示,2023年,全球癫痫治疗药物销售额达到79亿美元。预计2023-2033年,这一数字将以复合年增长率(CAGR)4.36%的速度增长,届时销售额达到121亿美元。


Centerwatch数据库显示,美国FDA目前已经批准19个抗癫痫药物。根据药物类别进行划分,全球癫痫治疗药物市场可分为一代、二代和三代。第一代有卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠等;第二代有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平等;第三代有唑尼沙胺、吡仑帕奈、拉考沙胺等。


其中,第二代药物在2023-2033年这一预测期内将在市场上占据最大的收入份额,具有较低的不良反应,减少药物之间的相互作用等优点。比如,印度雷迪博士实验室推出的第二代抗癫痫药物Vigabatrin在用于难治性复杂局灶性癫痫的辅助治疗时,显著降低了癫痫发作的频率。


第三代抗癫痫药物发生不良反应的比例更低,药物的耐受性也更高,但是,这些药物目前临床应用不多,长期治疗效果还需要进一步验证。


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试验设计合理性疑云
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在美国,每年大约15万名RSE患者被送往急诊室。对一/二线治疗无应答的患者会被置于药物诱导(通常为静脉注射麻醉)的昏迷状态,中断癫痫发作的电活动,从而保护大脑不受持续发作的损害。但这一治疗方式可能导致感染风险上升和住院时间延长。


今年4月15日,Marius公司便宣布GABAA受体正变构调节注射剂ganaxolone治疗RSE的临床Ⅲ期试验RAISE研究中期分析未达到预设的终止标准,当天股价大跌超8成。但彼时,Marius公司表示,有独立数据监测委员会建议其继续研究,待顶线结果出炉后再决定是否继续开发。然而,随着6月17日顶线数据的公布,希望破灭。股东亦对Marinus公司提起集体诉讼,指控Marinus存在“证券欺诈或其他非法商业行为”。


这项研究将静脉注射ganaxolone与安慰剂加标准治疗进行比较,仅达到1个共同主要终点——30分钟内癫痫发作停止的成功率为80%,而安慰剂的这一数据为13%;另一个主要目标,即在36小时内不需要静脉麻醉的患者比例,ganaxolone组为63%,而安慰剂组为51%,未能达到统计显著性。


Marinus公司的首席医疗官Joseph Hulihan分析,试验失败可能是由于患者在其病程状态过程中较晚入组,平均在发病之后38小时开始使用ganaxolone,与治疗指南中重点强调的治疗紧迫性不一致。他还指出,两个治疗组之间的基线特征不平衡,包括使用ganaxolone的患者中有更多的人在昏迷或机械通气状态中入组,可能会影响研究结果。


此外,杜克大学医学中心癫痫、睡眠和临床神经生理学科主任Aatif Husain对该试验的设计提出了质疑。他表示,试验应使用脑电图(EEG)监测等客观指标,以评估药物对癫痫持续状态的控制情况,而非依赖静脉麻醉等替代指标。


不过,Marinus公司并未放弃这一资产。其指出,初步EEG分析表明,ganaxolone在36小时内让癫痫发作负担减轻,中位减轻率达到88%,而安慰剂这一数据为38%,公司将与FDA讨论如何推进这一适应症研究。


同时,该公司也选择一条新赛道作为后路,其正研究将ganaxolone作为罕见的遗传性癫痫发作性疾病“结节性硬化症”(TSC)的治疗方法,这种疾病会导致大脑、皮肤、肾脏、心脏、眼睛和肺部出现非恶性肿瘤,使大多数患者发生癫痫。


2022年3月,ganaxolone的口服混悬剂版本Ztalmy被FDA批准用于2岁及以上与罕见遗传性病CDKL-5缺乏症相关的癫痫患者。Marinus公司获得了优先审评券,并以1.1亿美元的价格将其出售给了诺和诺德。


Ztalmy在2024年第一季度的销售额为750万美元,公司预计该药今年全年的销售额将达到3300万~3500万美元。

双双折戟但屡败屡战


武田的后期癫痫项目soticlestat也在6月宣布未能通过关键性测试,在针对两种适应症的关键性试验中没有达到主要终点。不过,武田仍然计划根据所取得的全部研究数据的情况,与监管机构商讨下一步行动。


武田的神经科学部门目前缺乏即将上市的产品,其他正在进行的Ⅲ期临床试验结果寥寥,soticlestat代表了推动销售增长的重要机会。将该药推向市场也可使武田逐渐收回它在2021年近9亿美元收购Ovid公司的成本。


在一项针对LGS患者所开展的Ⅲ期试验中,soticlestat并未达到主要终点。该终点考量了与安慰剂相比,MMD癫痫发作频率与基线相比所发生的变化。


在针对DS开展的一项Ⅲ期试验中,也未达主要终点。不过,与安慰剂相比,这项Dravet研究勉强达到了抽搐性癫痫发作频率与基线相比有所下降这一主要终点(P值=0.06),并达到了次要目标。


武田报告称,在16周的治疗中,治疗应答率、护理人员和临床医生对病情改善的总体印象以及癫痫发作强度和持续时间尺度都发生了显著变化。总体数据呈积极趋势,希望进一步推进。


除武田和Marius公司外,今年4月底,强生合作伙伴Addex公司选择性代谢型谷氨酸2型(mGlu2)受体正变构调节剂ADX71149治疗左乙拉西坦(levetiracetam)或布立西坦(brivaracetam)反应不良的局灶性癫痫发作患者的临床Ⅱ期研究未达主要终点。


主办单位:中国食品药品国际交流中心
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        国药励展展览有限责任公司
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