咨询：【聚焦药品上市许可持有人制度】

【聚焦药品上市许可持有人制度】紧跟时代步伐 激发创新活力

　　医药经济发展的必然产物

  　 我国现行药品注册制度带有显著的时代特征，是符合当时医药经济发展水平的选择。但在施行过程中，注册“捆绑”制对医药经济发展的制约有以下两个方面。

　   一方面，上市许可与生产企业捆绑，束缚了市场主体进行市场资源配置的主动性和灵活性。药品市场中主体众多，研发者的研发注册和委托生产行为受到限制，无法独立获得批准文号。在上市许可与生产企业捆绑制度下，药品生产企业可以采用以下三种方式进行生产：第一，自己研发申报药品注册，获得批准文号，这往往造成仿制药重复研发、重复申报注册；第二，与研发者共同研发申报药品注册，获得批准文号，研发者隐性持有批准文号，上市后药品安全有效保证责任界定模糊；第三，接受其他药品生产企业的委托生产。

　   另一方面，研发者单独申报新药注册时仅获得《新药证书》，不能委托生产，如想生产必须把技术转让给药品生产企业。为把研发成果转化为产品上市，研发者只有两条路径：第一，与已有生产企业合作或者投资建厂；第二，追求短期效益进行技术转让。

　   药物研发创新需要灵活的生产资源配置以及全生命周期的风险控制，这些是“捆绑”模式所不具备的。

　    药品行业具有较高的行业准入壁垒，药品生产企业必须依法取得《药品生产许可证》及药品注册批件，并通过GMP认证。把生产许可作为上市许可前提条件，无形中增加了创新药和仿制药的研发成本，限制了非生产企业委托生产和合理利用现有生产资源的可能性，在一定程度上限制了市场对资源配置的决定性作用。

 　  当然，这种“捆绑”也有其优势，对于某些高风险产品，例如疫苗和血液制品等，“捆绑”是必要的，是基于药品安全有效质量保证的特殊考量。但对于一般药品来说，“捆绑”制度限制了申请人主体责任的发挥，也造成资源的浪费。

　   药品全球化资源大整合的需要

 　  当今，在全球化的大背景下，药品企业全球化、供应链全球化、研发全球化、生产全球化、市场全球化、资本流动全球化，药品生产企业之前的运作模式被打破，以自行研发和购买产品为主的模式，转化为自行研发、合作研发、新产品的许可和购买、技术转让等多种模式并存，同时以提高生产效率为目的的资源整合和社会分工也发生变革，制药企业的生产活动由一个场地完成全部过程，逐步出现分化，生产过程以模块化被拆分，原料药、辅料、制剂加工、检验和包装场地被分散在不同区域，药品研发、生产、技术转让、商业模式发生根本性转变。

　   跨国制药公司全球研发、全球生产布局、供应全球市场，而且其原料药、辅料、包材供应商也遍布全球各地，在企业兼并、收购、重组、产品许可和购买过程中不断发展壮大。

　   从经济角度，全球化被视为经济活动在世界范围内的相互依赖，特别是形成世界性的市场，资本超越了民族国家的界限，在全球自由流动，资源在全球范围内配置。这种经济全球化是自由派经济学家心目中经济发展的最终和理想状态，也是众多跨国公司希望的结果。

　   2016年3月4日，原国家食品药品监管总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》，创新药的界定由境内未上市销售改为境内外均未上市的药品，可以理解为创新药是由“国内新”转化为“全球新”。2017年6月，我国正式加入ICH（International Council for Harmonization，国际人用药品注册技术协调会）。可以说在药品市场和企业全球化的同时，中国的药品监管开始步入全球化轨道。在全球化的大背景下，制药行业呼唤制度改变，以便于产品的许可和转让，利于生产资源在全球范围内的优化配置，利于资本的自由流动，以使企业在自由的市场环境中逐步成长壮大。

　    深化“放管服”改革的必然要求

　    在药品审评审批制度改革的关键时期，我国引入上市许可持有人制度试点，有其深刻的社会经济发展力量驱动，需放在深化“放管服”改革、创新监管方式的大背景下去理解和把握。

　   上市许可持有人制度的建立，将简化以往一个事项拆分审批、多部门审批、下一个审批事项以上一个审批事项作为前提等突出问题，整合临床试验、生产审批、技术转让、委托生产、原辅包审评等多个许可事项为一个许可事项，是简政放权、深化审批改革的必然要求。

  　 在上市许可持有人制度下，临床试验是上市许可的一个中间环节，新药临床试验审批不是决定新药能否上市的行政许可，而是允许新药申请人在保证患者安全和权益的条件下，尽快开展临床试验，对临床试验过程进行动态风险控制，因此，临床试验由审批制改为默示许可制。

　    对于原料药、辅料和包材管理，原来的管理模式是对原料药按药品管理发放药品批准文号，辅料和包材实行备案管理，均属于独立于药品制剂的管理模式，这与国际上通行的原辅包自愿前置性的DMF（Drug Master File，药品主文件）备案模式存在较大差异，在上市许可持有人制度下，上市许可持有人承担药品供应链的追溯义务，对药品原辅包供应商的选择负有主体责任，我国的原辅包管理也将逐渐转入类似DMF备案和与制剂共同审评的模式。

　    上市许可持有人制度是药品领域落实深化简政放权、放管结合、优化服务改革的重要举措，是推动医药经济和市场持续健康发展的战略选择。如果没有上市许可持有人制度，临床试验默示许可、原辅包关联审评等行政许可简化和整合就没有支撑点，会由于缺少明确的责任人，带来新的药品安全风险。

  　激发药品创新活力的动力源

　    我国医药经济的发展速度已经超过美欧等发达国家和地区，成为新兴医药市场的支撑力量。我国是第二大原料药生产国和第一大原料药出口国，但制剂出口仍处在低位，主要以非洲和亚洲等地区的发展中国家、不发达国家市场为主，对欧美等发达国家和地区出口制剂占比较低。

 　  不可否认的是，目前，我国是制药大国，但不是制药强国，更不是药品创新强国。近些年公众健康需求持续提升，但是药品供给与需求严重不匹配，如临床可供儿童使用的药品品种、剂型及规格少；罕见病用药领域完全依赖进口等。

　    如何突破我国制药产业发展的创新瓶颈？上市许可持有人制度是转变创新机制，激发研发机构、研发人员和生产企业研发和创新活力的重要动力源。小型创新型企业期待上市许可持有人制度最大程度释放红利，允许研发型企业通过委托生产的方式实现创新药的迅速产业化。在资本市场青睐创新药研发的今天，也存在部分制药企业通过收购、兼并、重组、许可和购买方式获得创新药的情况，在这种情况下，制药企业不一定具备拟新上市药品的生产条件，也会遇到与小型创新型企业同样的障碍。

　    小型研发公司和高等院校等也是创新药研发的重要潜在力量。在美国和欧盟，小型研发公司和科研机构主要从事生物创新药、罕见病用药和临床治疗优势的创新药开发，可能在最初申报临床试验（IND）阶段作为申请人，后转让给大公司由其上市，也可以与其他企业协议生产，从而获得上市许可。上市许可持有人制度使上市许可与生产企业不再捆绑，可以极大地激发暂时不具备生产条件的各类企业和研发机构的创新药研发积极性，降低研发投入附带的生产设施建设投入，激发制药企业、研发机构和高等院校的创新活力。