随着昆山的瑞博生物申请科创板上市，小核酸药物终于开始为业内广泛热议，蛰伏了多年的相关企业也逐渐迎来高光时刻。借此话题，小编在这里简要梳理RNA干扰药物的一条重要的发展主线，即递送系统的开发和改进。RNA干扰药物的递送技术的发展，小编将他们分为3个阶段，或者说将这些技术分为先后出现的3代。
脂质体纳米粒（LNP）是主流，Alnylam公司在这方面的开发工作，尤其是中性LNP的开发，堪称典范。中性LNP可以通过载脂蛋白E介导的内吞作用富集在肝细胞中，因此适用于治疗肝脏相关的疾病。当然，这也意味着对于其他器官相关的疾病，LNP缺乏明确的靶向性。除了LNP，也有其他类型的纳米粒技术，并且已进入临床试验。比如圣诺制药的多肽纳米颗粒（PNP）技术。PNP是由人工设计和合成的组氨酸和赖氨酸的多肽共聚物。在水溶液，共聚物分子中的赖氨酸的氨基与核酸分子中的磷酸基团通过离子键相互作用而结合，自组装形成一定大小的纳米颗粒。药物纳米颗粒通过细胞的内吞作用进入细胞。在内含体内，由于酸性增强，促使弱碱性的组氨酸开始质子化，进而导致内含体膜溶解，释放内含的小干扰核酸分子。与LNP类似，PNP最主要的缺陷是缺乏足够的靶向性，这一点在肿瘤药物的开发上尤其明显。圣诺制药的几个抗肿瘤项目，给药途径很多都是局部注射。如此一来，就遇到了跟溶瘤病毒疗法一样的难以对肿瘤转移灶形成远端杀伤的问题，略显尴尬。因此，提高递送载体的靶向性便是这一领域的一个主要的努力方向。这一类递送技术中知名度最高的当属N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰介导的肝靶向递送。GalNAc对脱唾液酸糖蛋白（ASGPR）有很高的亲和力，而ASGPR主要表达在肝实质细胞表面。因此，人们对siRNA进行GalNAc修饰，实现siRNA向肝脏的特异性递送，并通过ASGPR介导的细胞内吞作用使siRNA进入细胞和发挥功能。GalNAc三聚体是典型的修饰方法。遇到如此高度精确的药物递送的机会，实属难得。因此可以看到，近年来飞速开发的各个RNA干扰药物，大部分是针对与肝脏相关的疾病，Alnylam等企业已经对相关靶点进行了充分的布局。国内的瑞博生物也在推进相关的项目。同时，也有其他的修饰技术已经被开发出来。比如，Sarepta公司将靶向肌肉细胞表面蛋白聚糖的穿膜肽（CPP）偶联到调控pre-mRNA的药物分子PMO的末端，从而实现将PMO分子向肌肉组织的靶向递送。Ionis等公司也有独家的修饰技术。Avidity Biosciences公司在新一代的核酸药物靶向递送方面是绝对的领跑者，率先开发了抗体-寡核酸偶联物（AOC）这一新型的递送方法，利用抗体分子特异性高、成药性好、生产方便等优点，尝试实现寡核酸分子精确且更加多样化的组织递送。公司最先研发的几个项目都是通过TfR1靶向性抗体分子介导的RNAi药物，用于肌肉相关疾病的治疗。不过，公司宣称，他们也在努力将研发工作开拓至免疫细胞等其他细胞相关的疾病领域。RNA干扰药物大大拓宽了细胞内“可成药”靶点的范围，并且实现了相比蛋白层面更为上游的疾病过程的调控，想象空间巨大。分子的设计、筛选以及围绕成药性改进的修饰等环节的技术这些年也在不断成熟，在配合更为高效、精确和普适的递送系统，这类药物必将有更广阔的天地。2021年广州制药展API大会参展请咨询：谢经理18616981016（同微信）/Q:1054348312
