自然通讯：一种能够评价新冠感染的慢阻肺模型

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种呼吸道不可逆阻塞障碍性疾病，常常与持续性气流受限与各类细菌及病毒感染加重相关，具有很高的死亡率和发病率，而据统计，我国慢阻肺40岁以上的人群高达13.7%，每年大约有100万人死于COPD。

在新冠病毒大流行的当下，临床和流行病学数据表明COPD是严重新冠肺炎的独立危险因素。因此了解COPD对新冠病毒的感染加重作用相当重要，但一直以来，对于COPD的研究因为缺乏体外模型而进度缓慢，缺少合适的实验模型来研究COPD中宿主-病原体的相互作用。

近期（12月10日），来自新加坡与澳大利亚的研究人员在Nature子刊《Nature Communications》上发表了一篇题为The establishment of COPD organoids to study host-pathogen interaction reveals enhanced viral fitness of SARS-CoV-2 in bronchi的文章，其中，研究人员建立了一个COPD的器官样体外模型，该模型在个体水平上再现了体内生理性肺微环境，并适用于宿主-病原体相互作用和新发传染病的研究。

研究人员首先招募了28名健康人群（n=10）和COPD患者（n=18），并用他们的肺切除和/或纤维光学支气管镜检查收集的植绒鼻咽拭子(FNPS)和/或支气管样本作为实验的起始材料，并用其表征原发性人类鼻咽和支气管类器官。（以下简称NPOs和BOs）。

研究表明，COPD类器官是多细胞三维球体结构，表现出COPD的基本细胞特征。COPD类器官表现为杯状细胞增生和纤毛摆动频率降低，与其各自供体的潜在疾病严重程度相关，并代表预期的疾病病理学。COPD类器官的单细胞分析揭示了代表疾病状态的发育和功能异常。

研究采用了在2020年鉴定的三个系统发育上不同的新型冠状病毒进化枝（进化枝L-WU、进化枝O-614d和进化枝G-614G），在感染后，COPD类器官和肺类器官都能被新冠病毒感染。

与健康个体相比，COPD类器官的新冠病毒感染，揭示了支气管中更多的多样性复制，这为COPD中相对较差新冠肺炎结果的临床原因，提供了可能理由。

其中，ACE2，TMPRSS2，furin（弗林蛋白酶），neuropilin-1等新冠四个相关基因均在该类器官模型中表达。

例如，ACE2和TMPRSS2在COPD器官样细胞(NPOs)的表达显著升高，这一发现与在吸烟者和COPD患者气道中观察到的现有报道一致。

研究人员认为，其中最为关键的是，COPD类器官更易受新冠病毒感染，这会使得新冠病毒更易复制，并抑制IFN-β表达。（如下图所示，其中特别是在G-614G柱感染后的支气管区域最为严重）这一结果，为一些感染新冠的COPD患者临床结果较差提供了可能的见解。

有趣的是，与最近研究相一致的是，来源于COPD患者的支气管上皮细胞更易受新冠病毒感染，因为它们富含共受体表达、蛋白酶水平失衡和具有更强的炎症反应。

除了新冠之外，研究人员还对COPD这一疾病的恶化因素展开了调查，病毒和细菌均在此列。

病毒是慢性阻塞性肺疾病恶化的关键触发因素，并且慢性阻塞性肺疾病患者抗病毒免疫缺陷与病毒诱导的急性加重风险较大相关。观察到鼻病毒和/或流感病毒感染后COPD支气管中IFN表达减少，而来自稳定期COPD的切除肺显示IFN-β、IRF-7和其他干扰素刺激基因(ISG)的组成性损伤。

细菌同样在COPD恶化中起着重要的病原体作用，其中肺炎链球菌和铜绿假单胞菌代表两种最常从COPD患者痰液中分离的细菌种类。在稳定期，在患有中度至重度疾病的患者中，多达50%的患者从COPD痰中分离出细菌，而在恶化期，这一比例增加到三分之二。

慢性阻塞性肺病气道中存在细菌引起的炎症后果，包括与急性加重相关的炎症后果，与肺功能较差和住院时间加长有关。而COPD NPOs在RNA和蛋白质水平上对细菌感染诱导了更强的促炎反应。

这些结果表明，COPD类器官的使用可能有助于在个体水平上洞察潜在病原生物的炎症反应，并可能有助于应用精确的方法评估COPD的抗炎或抗微生物疗法。

总得来看，虽然这项研究首次建立并表征了COPD类器官，但也具有一定局限性，研究人员指出，用作产生器官样模型的起始材料的鼻咽和支气管样本是从不同的个体供体收集的，而不是来自个体的成对样本，这使得研究scRNA分析中采用的是每个组的单独样本。与COPD标本相比，用于产生非患病(健康)类器官的人类样本来自相对年轻的供体。虽然这一COPD类器官具有生理学相关性，并代表人类气道上皮细胞，但它们缺乏复杂性，如免疫和脉管系统，这是该领域正在面临的挑战。

笔者认为，新冠病毒样本的选取上采用2020年的三项毒株可能与现在的毒株有些脱节。不过有介于目前对于新冠体外临床评价可能相对于像COPD那样重症患者的特殊情况缺乏确切评价方式，这一研究仍然提供了新冠病毒在COPD这一具有高风险患者群体体外评价的潜在策略。